МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТОРНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕЛАТОНИНА: обзор современных данных

Несмотря на активное изучение патофизиологических механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых (СС) заболеваний (ССЗ), а также воплощение эффективных медикаментозных и инвазионных стратегий в практику их лечения, на глобальном уровне ССЗ до сих пор остаются ведущей причиной смерти.

Несмотря на активное изучение патофизиологических механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых (СС) заболеваний (ССЗ), а также воплощение эффективных медикаментозных и инвазионных стратегий в практику их лечения, на глобальном уровне ССЗ до сих пор остаются ведущей причиной смерти ^[1]. Широкое использование современных лекарственных препаратов и малоинвазионных хирургических методик ведет к снижению СС смертности, а многие методы профилактики позволяют затормозить прогрессирование ССЗ и провести коррекцию факторов СС риска, однако долгосрочный прогноз до сих пор остается неблагоприятным ^[1]. По этой причине особый интерес представляет поиск дополнительных подходов к профилактике и лечению заболеваний системы кровообращения.

Одним из факторов риска ССЗ является стресс и связанная с ним активация симпатической нервной системы, которая приводит к выбросу катехоламинов, спазму коронарных артерий, увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и вносит известный вклад в развитие ишемических изменений во внутренних органах, в частности в развитие ишемической болезни сердца (ИХ). На фоне ишемии/гипоксии происходит активация перекисного окисления липидов и создания свободных радикалов (ВР), что приводит к поражению кардиомиоцитов и в тяжелых случаях к развитию инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта ^[4]. Среди известных соединений, способных влиять на эти процессы через антиоксидантный эффект, внимания заслуживает

мелатонин, характеризующийся комбинированными противовоспалительным и антиоксидантным свойствами и оказывающий благоприятное влияние при повреждениях, вызванных ишемией различных органов, в частности сердца, печени, почек, кишечника, легких и головного мозга^{[5, 6]}. В зарубежной литературе активно обсуждаются потенциальные механизмы защитных эффектов мелатонина у больных атеросклерозом, ИБС, артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью (СН). Недавно опубликован обзор Tobeiha et al., посвященный наиболее изученным кардиоваскулярным эффектам мелатонина с акцентом на молекулярные механизмы действия соединения; основные положения этого обзора кратко представлены ниже^[1].

Биологические функции мелатонина

Мелатонин – это нейрогормон, производное индоламина, синтезируемое преимущественно ночью в эпифизе из аминокислоты L-триптофана под контролем супрахиазматического ядра гипоталамуса.

Основная функция эндогенного мелатонина — синхронизация циркадных и сезонных ритмов, регулирование сна и ряда других циклических процессов^{[7, 8]}. Кроме того, мелатонин имеет многие другие биологические эффекты, такие как противовоспалительный, антиоксидантный, иммуномодулирующий, метаболический и вазомоторный эффекты ^{[9, 10]}, в связи с чем нарушения секреции или функции эндогенного мелатонина могут участвовать в патогенезе ССЗ и метаболических нарушений^[1]. Воздействие мелатонина может быть прямым (через рецепторы [так молекула влияет на нервную систему]) и косвенным (из-за нейтрализации ВР [механизм воздействия на сердце и кровеносные сосуды])^[1]. Рецепторы мелатонина относятся к группе семиспиральных (связанных с G-белком) рецепторов и представлены мембранными рецепторами 1-го (MT1, Mel1A, MTNR1A) и 2-го (MT2, Mel1B, MTNR1B) типов, а также ретиноидными орфанными ядерными рецепторами. Результатом связывания мелатонина с этими рецепторами может быть модуляция функции сосудов и сердца через различные сигнальные пути, в том числе через аденилатциклазы, фосфолипазы C, протеинкиназы C (PKC), гуанилатциклазы, через калиевые, кальциевые каналы и фосфолипазу A2.

В результате связывания с рецепторами МТ1 и МТ2 мелатонин регулирует циркадный ритм, цикл «соннеспания» и циклические изменения температуры тела. Дефицит мелатонина связан с нарушениями циркадных ритмов и, как следствие, с нарушениями сна и плохим самочувствием^[1]. В дополнение к участию в модуляции циклов сна и бодрствования мелатонин действует как эндогенный гормон-хронобиотик, передающий сигналы различным тканям, в которых присутствуют мелатониновые рецепторы, и обеспечивает индукцию и регуляцию циркадных ритмов во внутренних органах, в частности в аденогипофизе, печени. желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В случае эпизодических изменений внешней среды эти сигналы организуют биологические процессы во времени, что обеспечивает адаптивность организма к окружающей среде^[18].

К значительным эффектам мелатонина относится антиоксидантное действие, реализуемое через не связанный с клеточной поверхностью рецептор MT3, являющийся цитозольным ферментом хиноноксидоредуктазой 2 (QR2). Мелатонин тормозит образование новых ВР и активных форм кислорода (АФК), а также улавливает и нейтрализует уже образованные ВР, активные формы азота и АФК^{[19, 20]}. Опосредованные мелатониномантиоксидантная защита и детоксикация поддерживают гомеостаз окислительно-восстановительных реакций в клетках и защищают их от повреждения и окислительного стресса^[21], что подтверждается данными об участии рецептора QR2 MT3 в защите клеток головного мозга от нейродегенерации и в защите ШК.

Также известно, что синтез мелатонина обеспечивает участие эпифиза в регуляции функций иммунной системы^[22], о чем свидетельствует снижение активности клеточно-опосредованного иммунитета и гуморальных реакций после фармакологического (введения пропранолола) или функционального (постоянное освещение) ингибирования синтеза мелатонина. При этом указанное взаимодействие является двусторонним, поскольку цитокины, интерлейкины (ИЛ) и интерферон (ИФН)-γ могут изменять процессы синтеза и высвобождения мелатонина^[23]. Согласно имеющимся данным, мелатонин принимает участие в модуляции воспалительных процессов, во-первых, из-за фактора транскрипции NF-kB, который регулирует транскрипцию многих провоспалительных генов в ядрах различных клеток, включая Т-лимфоциты, нейроны и макрофаги^[24-26], а во-вторых, через α дифференцировку лимфоцитов (в частности, Т-хелперов) и модулируют экспрессию многочисленных провоспалительных медиаторов (ИФН-γ, IЛ-17F, 17, 2 и фактор некроза опухоли)^[27-28]. По некоторым данным, мелатонин также участвует в противоопухолевой защите организма, вероятно благодаря антипролиферативным и антиоксидантным эффектам, а также способности активировать противоопухолевый иммунный ответ, однако есть основания полагать, что эта активность мелатонина может зависеть от стадии циркадного цикла^[29].

Была выявлена ​​связь между снижением активности синтеза мелатонина и рядом заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе шизофренией, обсессивно-компульсивным расстройством и инсультом^[30], что может объясняться высоким уровнем потребления кислорода и интенсивным образованием АФК в клетках мозга, которые в условиях недостаточной эффективности ферментических антиоксидантов могут вызвать и, как следствие, увеличение риска свободнорадикального повреждения тканей головного мозга. В подтверждение этой гипотезы мелатонин оказывает нейро-протекторное действие в условиях ряда заболеваний ЦНС, в частности при боковом амиотрофическом склерозе, эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, черепно-мозговой травме и ишемии головного мозга^[31-32], для которых характерна прогрессивная дисфункцией, глутаматной эксайтотоксичностью и повреждением клеток и тканей под действием ВР^[32].

Благотворное влияние мелатонина на СС систему может быть обусловлено его способностью удалять ВР, снижать уровень окислительного стресса, модулировать метаболическую активность клеток, регулировать выработку цитокинов и предотвращать апоптоз, что подтверждается результатами доклинических исследований^[33-34] и в клинических исследованиях артериального давления у пациентов с АГ^[36-38], а также снижением риска развития реперфузионного повреждения после ИМ^[38]. Кроме того, благоприятной для человека может быть вызвана мелатонином активизация эндотелиоцитов, которая приводит к синтезу оксида азота, образованию растворимой гуанилатциклазы в клетках гладких мышц, увеличению продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и, как следствие, к расширению сосудов^[1]. К тому же, за счет дезактивации АФК в митохондриях мелатонин способен влиять на патогенез ИБС и предотвращать повреждение ишемизированного миокарда вследствие реперфузии.

Дополнительно мелатонин проявляет терапевтическую эффективность при никотин-опосредованных васкулопатиях, связанных со значительным повреждением эндотелия и вазоконстрикцией^[39-40], что частично может быть связано с регуляцией уровней супероксиддисмутазы и синтазы оксида азота (NOS).

Синергетический эффект мелатонина и стволовых клеток на клетки-предшественники кардиомиоцитов: потенциал для регенерации сердца.

Изучение возможностей клинического применения синергетических эффектов мелатонина и стволовых клеток (СК) в лечении постинфарктных пациентов обусловлено высокой долей ИМ в структуре ССЗ и его долгосрочными последствиями посредством развития сердечной дисфункции и СН вследствие отсутствия у миокарда способности к естественной регенерации. СК обладают потенциалом мультилинейного дифференцирования, и их трансплантация может стать методом восстановления поврежденных тканей сердца и сосудов после ИМ^[41]. В то же время, существует риск гибели трансплантированных СК вследствие некроза и/или апоптоза в ишемизированном миокарде, а также существенного ограничения их функций в присутствии медиаторов воспаления и продуктов окислительного стресса в области инфаркта^[42-43]. Для предотвращения этих негативных эффектов было предложено несколько подходов, в том числе применение некоторых низкомолекулярных химических соединений, в том числе мелатонина. Согласно результатам исследований, предварительно обработанные мелатонином СК демонстрируют более высокую стойкость к повреждению в условиях окислительного стресса, вероятно, за счет прямого обезвреживания АФК и косвенной стимуляции ферментов антиоксидантной защиты^[44-47]. Le et al. исследовали благоприятное влияние мелатонина на биологическую активность мезенхимальных СК (МСК) в ишемизированном миокарде. Их исследование показало, что мелатонин может повышать экспрессию PrPC (нормальный прионный белок, играющий ведущую роль в пролиферации и самообновлении СК), регулирующий устойчивость к окислительному стрессу, пролиферацию и иммуномодулирующие свойства МСК. Впоследствии была проведена оценка потенциальной способности активированных мелатонином МСК стимулировать неоваскуляризацию в мышиной модели ишемии задних конечностей^[48], которая подтвердила, что введение мелатонина способствует пролиферации МСК и регенерации тканей за счет увеличения экспрессии PrPC^[1]. Дополнительно мелатонин подавлял апоптоз МСК в условиях окислительного стресса с помощью различных механизмов, в частности, регуляции функции апоптотических белков, каспазы-3, PARP-1, BCL-2 и BAX зависимым от PrPC образом. Кроме того, мелатонин модулировал иммуномодулирующие свойства МСК через ось PrPC/IDO (индоламин-2,3-диоксигеназ). В целом, в модели ишемии задних конечностей стимулированные мелатонином СК снижали риск потери конечности, улучшали перфузию тканей и стимулировали ангиогенез, одновременно снижая степень инфильтрации тканей макрофагами. Также было показано, что мелатонин стимулирует антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза, которые могут повышать устойчивость МСК к апоптозу, индуцированному перекисью водорода^[49-50]. Регуляция характеристик ишемической среды путем ингибирования чрезмерного воспаления и окислительного повреждения может повысить эффективность трансплантации МСК в ишемизированных тканях^[51-52].

Han et al. изучили способность мелатонина усиливать кардиопротекторный эффект МСК, полученных из жировой ткани (Ж-МСК)^[53], из-за влияния на передачу сигналов сиртуина 1 (SIRT1, ферментеацетилаза в ядре, активирующего факторы транскрипции). Было показано, что мелатонин увеличивает выживаемость трансплантированных Ж-МСК и улучшает сердечную функцию после ИМ in vivo, что сопровождалось меньшей интенсивностью окислительного стресса, угнетением апоптоза и воспаления в ишемизированной ткани и могло объясняться повышением активности передачи сигналов SIRT1 под действием . Следовательно, применение мелатонина может являться перспективной стратегией повышения эффективности трансплантации 53МСК при ИБС, в том числе путем регуляции передачи сигналов SIRT1^[1]. Мелатонин в условиях повреждения миокарда, вызванного ишемией/реперфузией.

У млекопитающих мелатонин влияет на широкий спектр физиологических процессов из-за активации мембранных рецепторов МТ1 и МТ2^[54-55]. В миокарде мембранные рецепторы мелатонина регулируют многочисленные пути передачи сигналов, связанные с выживаемостью клеток, в частности, сигнальные пути протеинкиназы G (PKG) и цГМФ, которые действуют как основные медиаторы кардиопротекции при ИМ или реперфузионном повреждении миокарда, в том числе у пациентов с сахарным диабетом (СД)^[1]. Точный механизм регулирующего действия мелатонина на ось PKG/цГМФ пока неизвестен, однако показано, что мелатонин может снижать или повышать внутриклеточные уровни цГМФ в зависимости от патологических или физиологических состояний и типа клеток^[56-59]. Есть основания полагать, что эффекты мелатонина на ось PKG/цГМФ реализуются с помощью фактора транскрипции Nrf-2, модулирующего экспрессию ряда генов, кодирующих синтез антиоксидантов и защитных ферментов; по данным исследований Nrf-2 и его мишень гемоксигеназа-1 (НО-1) продемонстрировали защитные эффекты в условиях ИМ и реперфузионного повреждения миокарда у пациентов с СД^[60-61]. Кроме того, ось PKG/цГМФ может регулировать каскад реакций, контролируемых митогенактивированной протеинкиназой (МАРК), при ишемии миокарда^[1]. Yu et al. провели комбинированное исследование in vivo и in vitro по оценке участия оси PKG/цГМФ, оси Nrf-2/HO-1 и каскада MAPK в реализации кардиопротекторных эффектов мелатонина с использованием модели стрептозоцин-индуцированного СД у крыс и кардиомиобластов H9c,^[62]. В этом исследовании мелатонин увеличивал внутриклеточные уровни цГМФ, экспрессию PKG, а также регулировал сигнальные пути MAPK и NRF-2/HO-1 в миокарде. Авторы пришли к выводу, что мелатонин может угнетать активность окислительного стресса, ингибировать апоптоз и восстанавливать сердечную функцию из-за влияния на оси MAPK и Nrf-2/HO-1 в условиях реперфузионного повреждения миокарда при СД, причем важную роль в этом процессе играет 100% связана с мембранными рецепторами мелатонина, особенно с рецепторами MT2^[62]. Было показано, что в повреждении миокарда, связанном с инфарктом и/или реперфузией миокарда, значительную роль играет нарушение процессов деления и слияния митохондрий (МТХ) кардиомиоцитов. Избыточное деление МТХ приводит к повреждению митохондриальной ДНК и нарушению процессов генерации комплексов дыхательной сети с последующим усилением синтеза АФК и снижением активности окислительного фосфорилирования^[63], а также к выделению в цитоплазму проапоптотических медиаторов, запускающих процесс митохондриального. Процесс слияния может способствовать восстановлению поврежденных МТХ^[65]. Регулятор слияния МТХ, белок OPA1, является ферментом (гуанозинтрифосфатаза), участвующим в репарации митохондриальной ДНК или устранении невосстанавливаемых МТХ за счет митофагии^[66], также поддержка уровня OPA1 препятствует разделению МТХ, что снижает тяжесть.^[67-69]. Еще одним важным актером кардиопротекции при реперфузионном повреждении миокарда является регулятор транскрипции Yap (Yes-ассоциированный белок) из сигнального пути Hippo^[70]. Высокие уровни Yap ингибируют экспрессию киназы Mst1 (основной регулятор гомеостаза МТХ, повышение уровней которого индуцирует митохондриальный апоптоз), что ингибирует индуцированный реперфузией апоптоз в клетках миокарда^[71]. Сигнальный путь Yap/Hippo также может подавлять деление МТХ, опосредованное белком Drp1 (регулятор деления МТХ), что также ограничивает реперфузионное повреждение сердца^[72]. Влияние мелатонина на индуцированное OPA1 слияние МТХ при ИМ и/или реперфузионном повреждении изучалось в исследовании, проведенном Ma и Dong^[72]. Результаты показали, что мелатонин может сохранять функцию миокарда, уменьшать площадь инфаркта и снижать риск гибели кардиомиоцитов, обусловленной реперфузионным стрессом. Мелатонин стимулировал экспрессию OPA1, что в значительной степени восстанавливало активность слияния МТХ, подавленную инфарктом или реперфузией. Также было показано, что мелатонин может регулировать экспрессию OPA1 через путь Yap/Hippo^[72].

Еще один механизм реализации благоприятных эффектов мелатонина на миокард при реперфузионном повреждении может быть связан с осью JAK/STAT, а точнее с сигнальным путем JAK2/STAT3, активация которого ассоциируется со снижением активности апоптоза и окислительного стресса, вызванных инфарктом. Lan et al. изучали эту гипотезу в исследовании на модели донорского сердца у крыс и показали, что мелатонин обеспечивает кардиопротекцию при ИМ и/или реперфузии миокарда за счет уменьшения тяжести воспаления и отека миокарда, ингибирования апоптоза и окислительного стресса ST3A3^[3] и окислительного стресса.

Митофагия – это способ устранения дефектных МТХ путем их разрушения внутри лизосом^[74-75]; существует два основных варианта митофагии – стандартный (при участии белков PINK1 и Parkin) и альтернативный (возникает в ответ на стрессовые ситуации, характеризуется участием белков ULK1, Rab9, Rip1 и Drp-1, участвует в защите кардиомиоцитов от ишемического повреждения)^[76-77]. Dube et al. изучали влияние мелатонина на процессы митофагии и окислительного фосфорилирования в условиях ишемии/реперфузии миокарда на изолированных сердцах крыс^[78]. Было показано, что в условиях эксперимента мелатонин значительно ингибировал экспрессию митохондриального белка р62 (белок, ответственный за селективную аутофагию) при ишемии/реперфузии, а также модулировал уровни белков ULK1, Rab9, P-ULK1 и pDrp1 способом, указывающим на ингибирование процесса разделения МТХ^[1].
Кроме вышеупомянутых эффектов было доказано, что мелатонин может предотвращать повреждение эндотелия сосудов вследствие некроптоза, о чем свидетельствует обнаруженный в исследованиях.

пролонгированный микроциркуляторный кровоток, связанный с меньшей степенью повреждения эндотелия при ишемии/реперфузии миокарда^[1]. В исследовании Zhou et al. было показано, что Ripk3 (протеинкиназа 3, взаимодействующая с рецептором; ее активация необходима для запуска некроптоза) ожидаемо является основным медиатором нарушения барьерной функции микрососудов, некроза эндотелия, гиперпроницаемости капилляров и воспалительной реакции в условиях ишемии/реперфузии. Ripk3, что приводило к уменьшению тяжести повреждения миокарда, улучшению функции эндотелия и большей выживаемости в условиях ишемически реперфузионного повреждения (ИРП) миокарда (эффекты мелатонина были аналогичны тем, что наблюдались после генетической делеции Ripk3)^[79]. Кроме того, поскольку активация Ripk3 запускает процессы, ведущие к открытию митохондриальных пор повышенной проницаемости и последующему некроптозу эндотелия, блокирование Ripk3 мелатонином угнетало и этот процесс, что снижало активность некроптоза. Еще одним эффектом мелатонина, потенциально участвующего в защите миокарда от ИРП, является регулирование внутриклеточного гомеостаза кальция, предотвращающего создание характерного для ИРП избытка Са 2+ , губительного для кардиомиоцитов. По выводам Yeung et al. мелатонин стимулирует перенос кальция в кардиомиоцитах за счет антиоксидантного механизма, предотвращающего повреждение миокарда, вызванное длительной гипоксией^[80]. По данным Hu et al. эффект мелатонина, защищающий кардиомиоциты от перегрузки кальцием, реализуется из-за увеличения экспрессии белка SERCA2a (белок мембраны саркоплазматического ретикулума, обеспечивающего обратный захват ионов кальция в кардиомиоцитах) и угнетения экспрессии белка IP3R^[81]. Мелатонин и сердечная аритмия Окислительный стресс, возникающий при ИРП, может стать причиной нарушений сердечного ритма, в том числе развития потенциально летальной желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФШ). Причиной развития аритмий, в частности, становятся вызванные действием супероксиданионов и АФК, значительные изменения концентраций и соотношений ионов калия, кальция и натрия в клетках миокарда^[82]. При этом мелатонин при ишемии способствует нормализации потенциала действия и активирует коннексин-43 (мембранный белок щелевых контактов, играющий критическую роль в синхронизации сердечных сокращений)^[83], что наряду с антиоксидантными эффектами может объяснить антиаритмическую активность мелатонина^[1]. Седова и другие. изучали эффекты мелатонина на развитие ЖТ и ФЖ, окислительное повреждение и электрофизиологические параметры сердца в модели ИРП^[84]. В этом исследовании мелатонин снижал частоту развития ЖТ и ФЖ, укорачивал время активации и интервалы активации-реполяризации, а также улучшал значение времени реполяризации, при этом в группе мелатонина отмечалась повышенная активность супероксиддисмутазы ^[84]. Антиаритмические эффекты мелатонина могут быть связаны с его влиянием на продолжительность потенциала действия^[85-86] и активностью белок коннексин-43 в миокарде. В проведённом Prado et al. исследовании способности мелатонина ингибировать аритмию, вызванную гипокалиемией^[87], мелатонин подавлял и задерживал развитие ФШ, восстанавливал перемещение ионов калия, оптимизировал синусовый ритм, предотвращал расширение комплекса QRS, а также уменьшал продолжительность потенциалов действия; нормализовал его распределение^[87]. В исследовании Diez et al., проводившемся на крысах, получавших фруктозу, и крысах со спонтанной гипертензией (в обеих моделях наблюдались метаболические нарушения, в том числе снижение уровня защиты миокарда от окислительного стресса, гипертензии, снижение активности эндотелиальной NOS и др.). ЖТ из-за уменьшения продолжительности и нормализации амплитуды потенциалов действия^[86]. Перечисленные эффекты мелатонина могут быть потенциально полезны в профилактике и лечении сердечных аритмий при ИРП.

 

Выводы

За последние годы накопился большой объем данных, свидетельствующих о наличии у мелатонина эффектов, выходящих за пределы регуляции циркадных ритмов и потенциально пригодных для лечения и профилактики различных патологических состояний человека, в том числе заболеваний системы кровообращения. В частности, доказана способность мелатонина к антиоксидантной защите и дезактивации свободных радикалов, а также ряд других эффектов, которые могут быть полезны для стимуляции регенеративных процессов после ИМ, защиты миокарда от ишемически реперфузионного повреждения и для профилактики/лечения сердечных аритмий. Эти данные дают основания для более тщательного изучения кардиопротекторных эффектов мелатонина, в том числе в исследованиях с участием людей.

Литература

1. 1. Tobeiha M., Jafari A., Fadaei S. et al. Evidence for the Benefits of Melatonin in Cardiovascular Disease. Front. Cardiovasc. Med. 9:888319. doi: 10.3389/fcvm.2022.888319.
   2. Rajani N., Giannakopoulos G., Filippidis F. Job insecurity, financial difficulties and mental health in Europe. Occupational Medicine. 2016;66(8):681–3.
   3. Burchakov D., Uspenskaya Y. Antioxidant, anti-inflammatory and sedative effects of melatonin: results of clinical trials. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. 2017;4(2):67-73.
   4. Melatonin: prospects for clinical use. Eds. Rapoport SI M.: IMAPRESS, 2012, р. 176.ISBN: 978-5-904356-14-9.
   5. Singhana K., Apaijai N., Chattipakorn S. et al. Roles of melatonin and its receptorsin cardiac ischemia — reperfusion injury. Cell Mol Life Sci. 2018;75(22):4125-49.
   6. dos Santos G., Rodrigues M., Gonçalves E. et al. Melatonin reduces oxidative stress and cardiovascular changes induced by stanozolol in rats exposed to swimming exercise. Eurasian J Med. 2013;45(3):155.
   7. Acuña-Castroviejo D., Escames G., Venegas C. e al. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cell Mol Life Sci. (2014) 71:2997–3025.
   8. Zawilska J., Skene D., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacol Rep. (2009) 61:383–10.
   9. Reiter R., Tan D., Galano A. Melatonin: exceeding expectations. Physiology. (2014) doi: 10.1152/physiol.00011.2014
   10. Hardeland R., Cardinali D., Srinivasan V. et al. Melatonin—A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. (2011) 93:350–84.
   11. Jiki Z., Lecour S., Nduhirabandi F. Cardiovascular benefits of dietary melatonin: a myth or a reality? Front Physiol. (2018) 9:528.
   12. Baker J., Kimpinski K. Role of melatonin in blood pressure regulation: an adjunct anti-hypertensive agent. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2018) 45:755–66.
   13. Zhang M., Lin J., Wang S. et al. Melatonin protects against diabetic cardiomyopathy through Mst1/Sirt3 signaling. J Pineal Res. (2017) 63:e12418.
   14. Maarman G., Blackhurst D., Thienemann F. et al. Melatonin as a preventive and curative therapy against pulmonary hypertension. J Pineal Res. (2015) 59:343–53.
   15. Nduhirabandi F., du Toit E., Lochner A. Melatonin and the metabolic syndrome: a tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta Physiol. (2012) 205:209–23.
   16. Hardeland R., Cardinali D., Srinivasan V. et al. Melatonin—A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. (2011) 93:350–84.
   17. Paulis L., Simko F., Laudon M. Cardiovascular effects of melatonin receptor agonists. Expert Opin Investig Drugs. (2012) 21:1661–78.
   18. Arendt J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. (2006) 23:21–37.
   19. Zhao D., Yu Y., Shen Y. et al. Melatonin synthesis and function: evolutionary history in animals and plants. Front Endocrinol. (2019) 10:249.
   20. Amaral F., Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone. Arch Endocrinol Metab. (2018) 62:472–9.
   21. Tan D., Manchester L., Terron M. et al. One molecule, many derivatives: a never-end-ing interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res. (2007) 42:28–42.
   22. Guerrero J., Reiter R. Melatonin-immune system relationships. Curr Top Med Chem. (2002) 2:167–79.
   23. Withyachumnarnkul B., Nonaka K., Santana C. et al. Interferon-gamma modulates melatonin production in rat pineal glands in organ culture. J Interferon Res. (1990) 10:403–11.
   24. Song J. Pineal gland dysfunction in Alzheimer’s disease: relationship with the immune-pineal axis, sleep disturbance, and neurogenesis.Mol Neurodegener. (2019) 14:28.
   25. Jung K., Hong S., Zheng H. et al.Melatonin downregulates nuclear erythroid 2-related factor 2 and nuclear factor-kappaB during prevention of oxidative liver injury in a dimethylnitrosamine model. J Pineal Res. (2009) 47:173–83.
   26. Huang S., Cao X., Wei W. Melatonin decreases TLR3-mediated inflammatory factor expression via inhibition of NF-kappa B activation in respiratory syncytial virus-in-fected RAW264.7 macrophages. J Pineal Res. (2008) 45:93–100.
   27. Jetten A. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl Recept Signal. (2009) 7:e003.
   28. Ivanov I., McKenzie B., Zhou L. et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. (2006) 126:1121–33. Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration. J Neural Transm. (1981) 52:269–79.
   29. Hardeland R., Poeggeler B. Melatonin beyond its classical functions. Open Physiol J. (2008) 1:1–22.
   30. Cardinali D., Pagano E., Bernasconi P. et al. Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. Horm Behav. (2013) 63:322–30.
   31. Takuma K., Yan S., Stern D. et al. Mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis in Alzheimer’s disease. J Pharmacol Sci. (2005) 97:312–6.
   32. O’Collins V., Macleod M., Cox S. et al. Preclinical drug evaluation for combination therapy in acute stroke using systematic review, meta-analysis, and subsequent experimental testing. J Cereb Blood Flow Metab. (2011) 31:962–75.
   33. Macleod M., O’Collins T., Horky L. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of melatonin in experimental stroke. J Pineal Res. (2005) 38:35–41.
   34. Vandewalle G., Middleton B., Rajaratnam S. et al. Robust circadian rhythm in heart rate and its variability: influence of exogenous melatonin and photoperiod. J Sleep Res. (2007) 16:148–55.
   35. Scheer F., Van Montfrans G., van Someren E. et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. (2004) 43:192–7.
   36. Scheer F. Potential use of melatonin as adjunct antihypertensive therapy. Am J Hypertens. (2005) 18 (12 Pt. 1):1619–20.
   37. Arendt J., Skene D. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev. (2005) 9:25–39.
   38. Rodella L., Favero G., Rossini C. et al. Endothelin-1 as a potential marker of melatonin’s therapeutic effects in smoking-induced vasculopathy. Life Sci. (2010) 87:558–64.
   39. Pang C., Xi S., Brown G. et al. 2 [125I] Iodomelatonin binding and interaction with b-adrenergic signaling in chick heart/coronary artery physiology. J Pineal Res. (2002) 32:243–52.
   40. Behbahan I., Keating A., Gale R. Bone marrow therapies for chronic heart disease. Stem Cells. (2015) 33:3212–27.
   41. Fan PC. Review of enterobiasis in Taiwan and off shore islands. J Microbiol Immunol Infect. (1998) 31:203–10.
   42. Liu Z., Wang H., Wang Y. et al. The influence of chitosan hydrogel on stem cell engraftment, survival and homing in the ischemic myocardial microenvironment. Biomaterials. (2012) 33:3093–106.
   43. Reiter R., Mayo J., Tan D. et al. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res. (2016) 61:253–78.
   44. Zhou L., Chen X., Liu T. et al. Melatonin reverses H2 O2 -induced premature senescence in mesenchymal stemcells via the SIRT1-dependent pathway. J Pineal Res. (2015) 59:190–205.
   45. Lee S., Jung Y., Oh S. et al. Melatonin enhances the human mesenchymal stem cells motility via melatonin receptor 2 coupling with Gaq in skin wound healing. J Pineal Res. (2014) 57:393–407.
   46. Wang F., Wang Z., Zhang Y. et al. Protective effect of melatonin on bone marrow mesenchymal stem cells against hydrogen peroxide-induced apoptosis in vitro. J Cell Biochem. (2013) 114:2346–55.
   47. Lee J., Han Y., Lee S. Potentiation of biological effects of mesenchymal stem cells in ischemic conditions by melatonin via upregulation of cellular prion protein expression. J Pineal Res. (2017) 62:e12385.
   48. Mias C., Trouche E., Seguelas M. et al. Ex vivo pretreatment with melatonin improves survival, proangiogenic/mitogenic activity, and efficiency of mesenchymal stem cells injected into ischemic kidney. Stem Cells. (2008) 26:1749–57.
   49. Zhu P., Liu J., Shi J. et al. Melatonin protects ADSCs from ROS and enhances their therapeutic potency in a rat model of myocardial infarction. J Cell Mol Med. (2015) 19:2232–43.
   50. Gurusamy N., Ray D., Lekli I., Das D. Red wine antioxidant resveratrolmodifi ed cardiac stem cells regenerate infarcted myocardium. J Cell Mol Med. (2010) 14:2235–9.
   51. Wang Y., Li C., Cheng K. et al. Activation of liver X receptor improves viability of adipose-derived mesenchymal stem cells to attenuate myocardial ischemia injury through TLR4/NF-kB and Keap-1/Nrf-2 signaling pathways. Antioxid Redox Signal. (2014) 21:2543–57.
   52. Han D., Huang W., Li X. et al. Melatonin facilitates adipose-derived mesenchymal stem cells to repair the murine infarcted heart via the SIRT1 signaling pathway. J Pineal Res. (2016) 60:178–92.
   53. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich M. et al. Update on melatonin receptors: IUPHAR review 20. Br J Pharmacol. (2016) 173:2702–25.
   54. Reiter R., Tan D., Manchester L. et al. Medical implications of melatonin: receptor-mediated and receptorindependent actions. Adv Med Sci. (2007) 52:11–28.
   55. Dortch-Carnes J., Tosini G. Melatonin receptor agonist-induced reduction of SNP-released nitric oxide and cGMP production in isolated human non-pigmented ciliary epithelial cells. Exp Eye Res. (2013) 107:1–10.
   56. Shukla P., Sun C., O’Rourke S. Melatonin inhibits nitric oxide signaling by increasing PDE5 phosphorylation in coronary arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2012)303:H1418–25.
   57. Tavukçu H., Sener T., Tinay I. et al. Melatonin and tadalafil treatment improves erectile dysfunction after spinal cord injury in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014)41:309–16.
   58. Tian X., Wang F., Zhang L. et al. Beneficial effects of melatonin on the in vitro maturation of sheep oocytes and its relation to melatonin receptors. Int J Mol Sci. (2017)18:834.
   59. Wang J., Hu X., Jiang H. The Nrf-2/ARE-HO-1 axis: an important therapeutic approach for attenuating myocardial ischemia and reperfusion injury-induced cardiac remodeling. Int J Cardiol. (2015) 184:263–4.
   60. Yu L., Li S., Tang X. et al. Diallyl trisulfi de ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury by reducing oxidative stress and endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in type 1 diabetic rats: role of SIRT1 activation. Apoptosis. (2017)22:942–54.
   61. Yu L., Di W., Dong X. et al. Melatonin protects diabetic heart against ischemia-reperfusion injury, role of membrane receptor-dependent cGMP-PKG activation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. (2018) 1864:563–78.
   62. Li R., Xin T., Li D. et al. Therapeutic effect of sirtuin 3 on ameliorating nonalcoholic fatty liver disease: the role of the ERKCREB pathway and Bnip3-mediated mitophagy. Redox Biol. (2018) 18:229–43.
   63. Ackermann M., Kim Y., Wagner W. et al. Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung fibrosis model. Angiogenesis. (2017) 20:359–72.
   64. Tamura H., Kawamoto M., Sato S. et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging. J Pineal Res. (2017) 62:e12381.
   65. Hambright W., Fonseca R., Chen L. et al. Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration. Redox Biol. (2017) 12:8–17.
   66. Ligeza J., Marona P., Gach N. et al. MCPIP1 contributes to clear cell renal cell carcinomas development. Angiogenesis. (2017) 20:325–40.
   67. Gao Y., Xiao X., Zhang C. et al. Melatonin synergizes the chemotherapeutic effect of 5-fluorouracil in colon cancer by suppressing PI3K/AKT and NF-kB/iNOS signaling pathways. J Pineal Res. (2017) 62:e12380.
   68. Zhou H., Wang S., Hu S. et al. ER-Mitochondria microdomains in cardiac ischemia-reperfusion injury: a fresh perspective. Front Physiol. (2018) 9:755.
   69. Ramjee V., Li D., Manderfi eld L. et al. Epicardial YAP/TAZ orchestrate an immunosuppressive response following myocardial infarction. J Clin Invest. (2017) 127:899911.
   70. Matsuda T., Zhai P., Sciarretta S. et al. NF2 activates hippo signaling and promotes ischemia/reperfusion injury in the heart. Circ Res. (2016) 119:596–606.
   71. Ma S., Dong Z. Melatonin attenuates cardiac reperfusion stress by improving OPA1-related mitochondrial fusion in a yap-hippo pathway-dependent manner. J Cardiovasc Pharmacol. (2019)73:27–39.
   72. Lan H., Su Y., Liu Y. et al. Melatonin protects circulatory death heart from ischemia/reperfusion injury via the JAK2/STAT3 signalling pathway. Life Sci. (2019) 228:3546.
   73. Anzell A., Maizy R., Przyklenk K., Sanderson T. Mitochondrial quality control and disease: insights into ischemia-reperfusion injury. Mol Neurobiol. (2018) 55:254764.
   74. Carreira R., Lee Y., Ghochani M. et al. Cyclophilin D is required for mitochondrial removal by autophagy in cardiac cells. Autophagy. (2010) 6:462–72.
   75. Kane L., Lazarou M., Fogel A. et al. PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity. J Cell Biol. (2014) 205:143–53.
   76. Saito T., Nah J., Oka S. et al. An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. J Clin Invest. (2019) 129:802–19.
   77. Dube K., Dhanabalan K., Salie R. et al. Melatonin has profound effects on mitochondrial dynamics in myocardial ischaemia/reperfusion. Heliyon. (2019) 5:e02659.
   78. Zhou H., Li D., Zhu P. et al. Inhibitory effect of melatonin on necroptosis via repressing the Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP pathway attenuates cardiac microvascular ischemia-reperfusion injury. J Pineal Res. (2018) 65:e12503
   79. Yeung H., Hung M., Fung M. Melatonin ameliorates calcium homeostasis in myocardial and ischemia-reperfusion injury in chronically hypoxic rats. J Pineal Res. (2008)45:373–82.
   80. Hu S., Zhu P., Zhou H. et al. Melatonin-Induced protective effects on cardiomyocytes against reperfusion injury partly through modulation of IP3R and SERCA2a via activation of ERK1. Arq Bras Cardiol. (2018) 110:44–51.
   81. Liu M., Liu H., Dudley S. Reactive oxygen species originating from mitochondria regulate the cardiac sodiumchannel. Circ Res. (2010) 107:967–74.
   82. Benova T., Viczenczova C., Radosinska J. et al. Melatonin attenuates hypertension-related proarrhythmic myocardial maladaptation of connexin-43 and propensity of the heart to lethal arrhythmias. Can J Physiol Pharmacol. (2013) 91:633–9.
   83. Sedova K., Bernikova O., Cuprova J. t al. Association between antiarrhythmic, electrophysiological, and antioxidative effects of melatonin in ischemia/reperfusion. Int J Mol Sci. (2019) 20:6331.
   84. Diez E., Prados L., Carrión A. et al. A novel electrophysiologic effect of melatonin on ischemia/reperfusioninduced arrhythmias in isolated rat hearts. J Pineal Res. (2009)46:155–60.
   85. Diez E., Renna N., Prado N. et al. Melatonin, given at the time of reperfusion, prevents ventricular arrhythmias in isolated hearts from fructose-fed rats and spontaneously hypertensive rats. J Pineal Res. (2013) 55:166–73.
   86. Prado N., Egan Benová T., Diez E. et al. Melatonin receptor activation protects against low potassium-induced ventricular fibrillation by preserving action potentials and connexin-43 topology in isolated rat hearts. J Pineal Res. (2019) 67:e12605.
       
       Автор обзора Виктор Мицьо