МОЛЕКУЛЯРНІ МЕХАНІЗМИ КАРДІОПРОТЕКТОРНИХ ЕФЕКТІВ МЕЛАТОНІНУ: огляд сучасних даних

Попри активне вивчення патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування серцево-судинних (СС) захворювань (ССЗ), а також втілення ефективних медикаментозних й інвазійних стратегій у практику їх лікування, на глобальному рівні ССЗ і досі залишаються провідною причиною смерті.

Попри активне вивчення патофізіологічних механізмів розвитку і прогресування серцево-судинних (СС) захворювань (ССЗ), а також втілення ефективних медикаментозних й інвазійних стратегій у практику їх лікування, на глобальному рівні ССЗ і досі залишаються провідною причиною смерті^[1]. Широке використання сучасних лікарських препаратів і малоінвазійних хірургічних методик веде до зниження СС смертності, а числені методи профілактики дозволяють загальмувати прогресування ССЗ и провести корекцію чинників СС ризику, проте довгостроковий прогноз дотепер зостається несприятливим ^[1]. З тієї причини особливий інтерес становить пошук додаткових підходів до профілактики й лікування хвороб системи кровообігу.
Одним із чинників ризику ССЗ є стрес і пов’язана з ним активація симпатичної нервової системи, яка призводить до викиду катехоламінів, спазму коронарних артерій, збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і вносить відомий вклад у розвиток ішемічних змін у внутрішніх органах, зокрема в розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС) ^[3]. На тлі ішемії/гіпоксії відбувається активація перекисного окислення ліпідів і створення вільних радикалів (ВР), що призводить до ураження кардіоміоцитів і, у важких випадках, до розвитку інфаркту міокарда (ІМ) та ішемічного інсульту ^[4]. Серед відомих сполук, здатних впливати на ці процеси через антиоксидантний ефект, на увагу заслуговує
мелатонін, що характеризується комбінованими протизапальним і антиоксидантним властивостями і надає сприятливого впливу при пошкодженнях, викликаних ішемією різних органів, зокрема серця, печінки, нирок, кишечника, легенів і головного мозку ^{[5, 6]}. У зарубіжній літературі активно обговорюються потенційні механізми захисних ефектів мелатоніну у хворих на атеросклероз, ІХС, артеріальну гіпертензію (АГ), серцеву недостатність (СН). Нещодавно опубліковано огляд Tobeiha et al., присвячений найбільш вивченим кардіоваскулярним ефектам мелатоніну з акцентом на молекулярні механізми дії сполуки; основні положення цього огляду стисло представлені нижче ^[1].

Біологічні функції мелатоніну
Мелатонін – це нейрогормон, похідне індоламіну, що синтезується переважно вночі в епіфізі з амінокислоти L-триптофану під контролем супрахіазматичного ядра гіпоталамуса.

Основною функцією ендогенного мелатоніну є синхронізація циркадних і сезонних ритмів, регулювання сну та низки інших циклічних процесів ^{[7, 8]}. Крім того, мелатонін має багато інших біологічних ефектів, таких як протизапальний, антиоксидантний, імуномодулюючий, метаболічний і вазомоторний ефекти ^{[9, 10]}, у зв’язку з чим порушення секреції або функції ендогенного мелатоніну можуть брати участь у патогенезі ССЗ та метаболічних порушень ^[1]. Вплив мелатоніну може бути прямим (через рецептори [так молекула впливає на нервову систему]) та непрямим (через нейтралізацію ВР [механізм впливу на сердце й кровоносні судини])^[1]. Рецептори мелатоніну відносяться до групи семіспіральних (пов’язаних з G-білком) рецепторів і представлені мембранними рецепторами 1-го (MT1, Mel1A, MTNR1A) та 2-го (MT2, Mel1B, MTNR1B) типів, а також ретиноїдними орфанними ядерними рецепторами RZR і RORα ^{[16, 17]}. Результатом зв’язування мелатоніну з цими рецепторами може бути модуляція функції судин і серця через різні сигнальні шляхи, у тому числі через шляхи аденілатциклази, фосфоліпази C, протеїнкінази C (PKC), гуанілатциклази, через калієві, кальцієві канали і фосфоліпазу A2.

Внаслідок зв’язування з рецепторами МТ1 і МТ2 мелатонін регулює циркадний ритм, цикл «соннеспання» й циклічні зміни температури тіла. Дефіцит мелатоніну пов’язаний з порушеннями циркадних ритмів і, як наслідок, з порушеннями сну та поганим самопочуттям ^[1]. На додаток до участі в модуляції циклів сну й неспання мелатонін діє як ендогенний гормон-хронобіотик, що передає сигнали різним тканинам, у яких присутні мелатонінові рецептори, і забезпечує індукцію та регуляцію циркадних ритмів у внутрішніх органах, зокрема в аденогіпофізі, печінці, нирках, жировій тканині та шлунково-кишковому тракті (ШКТ). У разі епізодичних змін довкілля ці сигнали організують біологічні процеси в часі, що забезпечує адаптивність організму до навколишнього середовища ^[18].

До значних ефектів мелатоніну відноситься антиоксидантна дія, що реалізується через не пов’язаний з клітинною поверхнею рецептор MT3, який є цитозольним ферментом хіноноксидоредуктазою 2 (QR2). Мелатонін гальмує утворення нових ВР та активних форм кисню (АФК), а також уловлює й нейтралізує вже утворені ВР, активні форми азоту та АФК ^{[19, 20]}. Опосередковані мелатоніномантиоксидантний захист і детоксикація підтримують гомеостаз окисно-відновних реакцій у клітинах і захищають їх від пошкодження і окислювального стресу ^[21], що підтверджується даними про участь рецептора QR2 MT3 у захисті клітин головного мозку від нейродегенерації і в захисті ШКТ від виразкоутворення та канцерогенезу.

Також відомо, що синтез мелатоніну забезпечує участь епіфіза в регуляції функцій імунної системи ^[22], про що свідчить зниження активності клітинно-опосередкованого імунітету й гуморальних реакцій після фармакологічного (введення пропранололу) або функціонального (постійне освітлення) інгібування синтезу мелатоніну в мишачій моделі. При цьому зазначена взаємодія є двосторонньою, оскільки цитокіни, інтерлейкіни (ІЛ) та інтерферон (ІФН)-γ можуть змінювати процеси синтезу й вивільнення мелатоніну ^[23]. Згідно з наявними даними, мелатонін бере участь у модуляції запальних процесів, по-перше, через фактор транскрипції NF-kB, який регулює транскрипцію багатьох прозапальних генів у ядрах різних клітин, включно з Т-лімфоцитами, нейронами та макрофагами ^[24–26], а по-друге, через орфанні ядерні рецептори RORγ і RORα, які стимулюють диференціювання лімфоцитів (зокрема, Т-хелперів) і модулюють експресію численних прозапальних медіаторів (ІФН-γ, IЛ-17F, 17, 2 та фактор некрозу пухлини) ^{[27, 28]}. За деякими даними, мелатонін також бере участь у протипухлинному захисті організму, ймовірно, завдяки антипроліферативним і антиоксидантним ефектам, а також здатності активувати протипухлинну імунну відповідь, проте є підстави вважати, що ця активність мелатоніну може залежати від стадії циркадного циклу ^[29].

Було виявлено зв’язок між зниженням активності синтезу мелатоніну і низкою захворювань центральної нервової системи (ЦНС), у тому числі шизофренією, обсесивно-компульсивним розладом та інсультом ^[30], що може пояснюватися високим рівнем споживання кисню й інтенсивним утворенням АФК у клітинах головного мозку, що в умовах неадекватної ефективності ферментативних антиоксидантів може спричиняти зростання концентрацій аскорбінової кислоти та поліненасичених жирних кислот і, як наслідок, збільшення ризику вільнорадикального пошкодження тканин головного мозку. На підтвердження цієї гіпотези мелатонін має нейро-протекторну дію в умовах низки захворювань ЦНС, зокрема при бічному аміотрофічному склерозі, епілепсії, хворобі Паркінсона, хворобі Альцгеймера, черепно-мозковій травмі та ішемії головного мозку ^{[31, 32]}, для яких характерна прогресуюча втрата нейронів, що супроводжується мітохондріальною дисфункцією, глутаматною ексайтотоксичністю й пошкодженням клітин і тканин під дією ВР ^[32].

Благотворний вплив мелатоніну на СС систему може бути зумовлений його здатністю видаляти ВР, знижувати рівень окисного стресу, модулювати метаболічну активність клітин, регулювати вироблення цитокінів і запобігати апоптозу, що підтверджується результатами доклінічних досліджень ^{[33, 34]} і в клініці може проявитися регуляцією ЧСС ^[35] і зниженням нічного артеріального тиску у пацієнтів з АГ ^{[36, 37]}, а також зниженням ризику розвитку реперфузійного пошкодження після ІМ ^[38]. Крім того, сприятливою для людини може бути викликана мелатоніном активізація ендотеліоцитів, яка приводить до синтезу оксиду азоту, утворення розчинної гуанілатциклази в клітинах гладеньких м’язів, збільшення продукції циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і, як наслідок, до розширення судин^[1]. До того ж, за рахунок дезактивації АФК у мітохондріях мелатонін здатний впливати на патогенез ІХС і запобігати пошкодженню ішемізованого міокарда внаслідок реперфузії.

Додатково мелатонін проявляє терапевтичну ефективність при нікотин-опосередкованих васкулопатіях, пов’язаних зі значним пошкодженням ендотелію та вазоконстрикцією ^{[39, 40]}, що частково може бути пов’язано з регуляцією рівнів супероксиддисмутази й синтази оксиду азоту (NOS), які знижуються внаслідок хронічного впливу нікотину й збільшуються під впливом мелатоніну ^[1].

Синергетичний ефект мелатоніну й стовбурових клітин на клітини-попередники кардіоміоцитів: потенціал для регенерації серця
Вивчення можливостей клінічного застосування синергетичних ефектів мелатоніну й стовбурових клітин (СК) у лікуванні постінфарктних пацієнтів зумовлено високою часткою ІМ у структурі ССЗ та його довгостроковими наслідками у вигляді розвитку серцевої дисфункції й СН внаслідок відсутності в міокарда здатності до природної регенерації. СК мають потенціал мультилінійного диференціювання, і їх трансплантація може стати методом відновлення пошкоджених тканин серця й судин після ІМ ^[41]. Водночас існує ризик загибелі трансплантованих СК внаслідок некрозу та/або апоптозу в ішемізованому міокарді, а також суттєвого обмеження їх функцій у присутності медіаторів запалення й продуктів окислювального стресу в ділянці інфаркту ^[42,43]. Задля запобігання цим негативним ефектам було запропоновано декілька підходів, зокрема застосування деяких низькомолекулярних хімічних сполук, у тому числі мелатоніну. Згідно з результатами досліджень, попередньо оброблені мелатоніном СК демонструють більш високу стійкість до пошкодження в умовах окислювального стресу, ймовірно, за рахунок прямого знешкодження АФК і непрямої стимуляції ферментів антиоксидантного захисту ^[44–47]. Le et al. досліджували сприятливий вплив мелатоніну на біологічну активність мезенхімальних СК (МСК) в ішемізованому міокарді. Їхнє дослідження показало, що мелатонін може підвищувати експресію PrPC (нормальний пріонний білок, який відіграє провідну роль у проліферації та самооновленні СК), який регулює стійкість до окислювального стресу, проліферацію та імуномодулюючі властивості МСК. Згодом було проведено оцінку потенційної здатності активованих мелатоніном МСК стимулювати неоваскуляризацію в мишачій моделі ішемії задніх кінцівок ^[48], яка підтвердила, що введення мелатоніну сприяє проліферації МСК і регенерації тканин за рахунок збільшення експресії PrPC ^[1]. Додатково мелатонін пригнічував апоптоз МСК в умовах окислювального стресу за допомогою різних механізмів, зокрема регуляції функції апоптотичних білків, каспази-3, PARP-1, BCL-2 і BAX залежним від PrPC чином. Крім того, мелатонін модулював імуномодулюючі властивості МСК через вісь PrPC/IDO (індоламін-2,3-діоксигеназа). Загалом у моделі ішемії задніх кінцівок стимульовані мелатоніном СК знижували ризик втрати кінцівки, покращували перфузію тканин і стимулювали ангіогенез, одночасно знижуючи ступінь інфільтрації тканин макрофагами. Також було показано, що мелатонін стимулює антиоксидантні ферменти, такі як супероксиддисмутаза (СОД) і каталаза, які можуть підвищувати стійкість МСК до апоптозу, індукованого перекисом водню ^{[49, 50]}. Регуляція характеристик ішемічного середовища шляхом інгібування надмірного запалення й окислювального ушкодження може підвищити ефективність трансплантації МСК в ішемізованих тканинах ^{[51, 52]}.

Han et al. вивчили здатність мелатоніну посилювати кардіопротекторний ефект МСК, отриманих з жирової тканини (Ж-МСК) ^[53], через вплив на передачу сигналів сиртуїну 1 (SIRT1, ферментеацетілаза в ядрі, який активує фактори транскрипції). Було показано, що мелатонін збільшує виживання трансплантованих Ж-МСК і покращує серцеву функцію після ІМ in vivo, що супроводжувалося меншою інтенсивністю окислювального стресу, пригніченням апоптозу й запалення в ішемізованій тканині і могло пояснюватися підвищенням активності передачі сигналів SIRT1 під дією мелатоніну. Отже, застосування мелатоніну може бути перспективною стратегією підвищення ефективності трансплантації МСК при ІХС, у тому числі шляхом регуляції передачі сигналів SIRT1 ^[53]. Мелатонін в умовах ушкодження міокарда, викликаного ішемією/реперфузією.
У ссавців мелатонін впливає на широкий спектр фізіологічних процесів через активацію мембранних рецепторів МТ1 і МТ2 ^{[54, 55]}. У міокарді мембранні рецептори мелатоніну регулюють численні шляхи передачі сигналів, пов’язані з виживанням клітин, зокрема сигнальні шляхи протеїнкінази G (PKG) і цГМФ, які діють як основні медіатори кардіопротекції при ІМ або реперфузійному пошкодженні міокарда, у тому числі в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) ^[1]. Точний механізм регулюючої дії мелатоніну на вісь PKG/цГМФ поки невідомий, проте показано, що мелатонін може знижувати або підвищувати внутрішньоклітинні рівні цГМФ залежно від патологічних або фізіологічних станів і типу клітин ^[56–59]. Є підстави вважати, що ефекти мелатоніну на вісь PKG/цГМФ реалізуються за допомогою фактора транскрипції Nrf-2, який модулює експресію низки генів, що кодують синтез антиоксидантів і захисних ферментів; за даними досліджень Nrf-2 та його мішень гемоксигеназа-1 (НО-1) продемонстрували захисні ефекти в умовах ІМ і реперфузійного пошкодження міокарда в пацієнтів із ЦД ^{[60, 61]}. Крім того, вісь PKG/цГМФ може регулювати каскад реакцій, контрольованих мітогенактивованою протеїнкіназою (МАРК), при ішемії міокарда ^[1]. Yu et al. провели комбіноване дослідження in vivo та in vitro з оцінки участі осі PKG/цГМФ, осі Nrf-2/HO-1 і каскаду MAPK у реалізації кардіопротекторних ефектів мелатоніну з використанням моделі стрептозоцин-індукованого ЦД у щурів та кардіоміобластів H9c, інкубованих у середовищі з високим вмістом глюкози ^[62]. У цьому дослідженні мелатонін збільшував внутрішньоклітинні рівні цГМФ, експресію PKG, а також регулював сигнальні шляхи MAPK і Nrf-2/HO-1 у міокарді. Автори дійшли висновку, що мелатонін може пригнічувати активність окислювального стресу, інгібувати апоптоз і відновлювати серцеву функцію через вплив на осі MAPK і Nrf-2/HO-1 в умовах реперфузійного пошкодження міокарда при ЦД, причому важливу роль у цьому процесі відіграє передача сигналів по шляху PKG/цГМФ, пов’язана з мембранними рецепторами мелатоніну, особливо з рецепторами MT2 ^[62]. Було показано, що в пошкодженні міокарда, пов’язаному з інфарктом та/або реперфузією міокарда, значну роль відіграє порушення процесів поділу та злиття мітохондрій (МТХ) кардіоміоцитів. Надлишковий поділ МТХ веде до пошкодження мітохондріальної ДНК та порушення процесів генерації комплексів дихальної мережі з подальшим посиленням синтезу АФК і зниженням активності окисного фосфорилювання^[63], а також до виділення в цитоплазму проапоптотичних медіаторів, що запускають процес мітохондріального апоптозу^[4]. Процес злиття може сприяти відновленню пошкоджених МТХ ^[65]. Регулятор злиття МТХ, білок OPA1, є ферментом (гуанозинтрифосфатаза), що бере участь у репарації мітохондріальної ДНК або усуненні невідновлюваних МТХ за рахунок мітофагії ^[66], також підтримка рівня OPA1 перешкоджає поділу МТХ, що знижує важкість реперфузійного пошкодження міокарда ^[67–69]. Ще одним важливим актором кардіопротекції при реперфузійному пошкодженні міокарда є регулятор транскрипції Yap (Yes-асоційований білок) із сигнального шляху Hippo ^[70]. Високі рівні Yap інгібують експресію кінази Mst1 (основний регулятор гомеостазу МТХ, підвищення рівнів якого індукує мітохондріальний апоптоз), що пригнічує індукований реперфузією апоптоз у клітинах міокарда ^[71]. Сигнальний шлях Yap/Hippo також може пригнічувати поділ МТХ, опосередкований білком Drp1 (регулятор поділу МТХ), що так само обмежує реперфузійне ушкодження серця ^[72]. Вплив мелатоніну на індуковане OPA1 злиття МТХ при ІМ та/або реперфузійному пошкодженні вивчався в дослідженні, проведеному Ma та Dong ^[72]. Результати показали, що мелатонін може зберігати функцію міокарда, зменшувати площу інфаркту й знижувати ризик загибелі кардіоміоцитів, зумовленої реперфузійним стресом. Мелатонін стимулював експресію OPA1, що значною мірою відновлювало активність злиття МТХ, пригнічену інфарктом або реперфузією. Також було показано, що мелатонін може регулювати експресію OPA1 через шлях Yap/Hippo ^[72].

Ще один механізм реалізації сприятливих ефектів мелатоніну на міокард при реперфузійному пошкодженні може бути пов’язаний з віссю JAK/STAT, а точніше з сигнальним шляхом JAK2/STAT3, активація якого асоціюється зі зниженням активності апоптозу й окислювального стресу, спричинених інфарктом та/або реперфузією міокарда. Lan et al. вивчали цю гіпотезу у дослідженні на моделі донорського серця в щурів і показали, що мелатонін забезпечує кардіопротекцію при ІМ та/або реперфузії міокарда за рахунок зменшення тяжкості запалення й набряку міокарда, інгібування апоптозу й окислювального стресу та активації осі JAK2/STAT3 ^[73].
Мітофагія – це спосіб усунення дефектних МТХ шляхом їхнього руйнування всередині лізосом ^{[74, 75]}; існує два основних варіанти мітофагії – стандартний (за участю білків PINK1 і Parkin) та альтернативний (виникає у відповідь на стресові ситуації, характеризується участю білків ULK1, Rab9, Rip1 і Drp-1, бере участь у захисті кардіоміоцитів від ішемічного пошкодження) ^{[76, 77]}. Dube et al. вивчали вплив мелатоніну на процеси мітофагії та окисного фосфорилювання в умовах ішемії/реперфузії міокарда на ізольованих серцях щурів ^[78]. Було показано, що в умовах експерименту мелатонін значно пригнічував експресію мітохондріального білка р62 (білок, відповідальний за селективну аутофагію) при ішемії/реперфузії, а також модулював рівні білків ULK1, Rab9, P-ULK1 і pDrp1 у спосіб, що вказує на інгібування процесу поділу МТХ ^[1].

Крім вищезазначених ефектів було доведено, що мелатонін може запобігати пошкодженню ендотелію судин внаслідок некроптозу, про що свідчить виявлений у дослідженнях пролонгований мікроциркуляторний кровотік, пов’язаний з меншим ступенем пошкодження ендотелію при ішемії/реперфузії міокарда ^[1]. У дослідженні Zhou et al. було показано, що Ripk3 (протеїнкіназа 3, що взаємодіє з рецептором; її активація необхідна для запуску некроптозу) очікувано є основним медіатором порушення бар’єрної функції мікросудин, некрозу ендотелію, гіперпроникності капілярів і запальної реакції в умовах ішемії/реперфузії міокарда, при цьому мелатонін інгібував активність Ripk3, що призводило до зменшення тяжкості пошкодження міокарда, поліпшення функції ендотелію й більшої виживаності в умовах ішемічно-реперфузійного пошкодження (ІРП) міокарда (ефекти мелатоніну були аналогічні тим, що спостерігалися після генетичної делеції Ripk3) ^[79]. Крім того, оскільки активація Ripk3 запускає процеси, що ведуть до відкриття мітохондріальних пір підвищеної проникності й подальшого некроптозу ендотелію, блокування Ripk3 мелатоніном пригнічувало і цей процес, що знижувало активність некроптозу. Ще одним ефектом мелатоніну, що потенційно бере участь у захисті міокарда від ІРП, є регулювання внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію, який запобігає створенню характерного для ІРП надлишку Са 2+ , згубного для кардіоміоцитів. За висновками Yeung et al. мелатонін стимулює перенесення кальцію в кардіоміоцитах за рахунок антиоксидантного механізму, що запобігає пошкодженню міокарда, спричиненому тривалою гіпоксією ^[80]. За даними Hu et al. ефект мелатоніну, що захищає кардіоміоцити від перевантаження кальцієм, реалізується через збільшення експресії білка SERCA2a (білок мембрани саркоплазматичного ретикулуму, що забезпечує зворотне захоплення іонів кальцію в кардіоміоцитах) і пригнічення експресії білка IP3R (внутрішньоклітинний кальцієвий канал, пов’язаний з вивільненням кальцію з іонних депо) ^[81]. Мелатонін і серцева аритмія Окислювальний стрес, що виникає при ІРП, може стати причиною порушень серцевого ритму, у тому числі розвитку потенційно летальних шлуночкової тахікардії (ШТ) і фібриляції шлуночків (ФШ). Причиною розвитку аритмій, зокрема, стають викликані дією супероксиданіонів та АФК значні зміни концентрацій і співвідношень іонів калію, кальцію й натрію в клітинах міокарда ^[82]. При цьому мелатонін під час ішемії сприяє нормалізації потенціалу дії та активує коннексин-43 (мембранний білок щілинних контактів, який відіграє критичну роль у синхронізації серцевих скорочень) ^[83], що поряд з антиоксидантними ефектами може пояснити антиаритмічну активність мелатоніну ^[1]. Sedova et al. вивчали ефекти мелатоніну на розвиток ШТ та ФШ, окислювальне ушкодження й електрофізіологічні параметри серця в моделі ІРП ^[84]. У цьому дослідженні мелатонін знижував частоту розвитку ШТ і ФШ, укорочував час активації та інтервали активації-реполяризації, а також покращував значення часу реполяризації, при цьому в групі мелатоніну відзначалася підвищена активність супероксиддисмутази ^[84]. Антиаритмічні ефекти мелатоніну можуть бути пов’язані з його впливом на тривалість потенціалу дії ^{[85, 86]} і здатністю активувати білок коннексин-43 в міокарді. У проведеному Prado et al. дослідженні здатності мелатоніну інгібувати аритмію, викликану гіпокаліємією ^[87], мелатонін пригнічував і затримував розвиток ФШ, відновлював переміщення іонів калію, оптимізував синусовий ритм, запобігав розширенню комплексу QRS, зменшував тривалість потенціалів дії, а також інгібував дефосфорилювання коннексину-43 і нормалізував його розподіл ^[87]. У дослідженні Diez et al., що проводилося на щурах, які отримували фруктозу, і щурах зі спонтанною гіпертензією (в обох моделях спостерігалися метаболічні порушення, у тому числі зниження рівня захисту міокарда від окислювального стресу, гіпертензії, зниження активності ендотеліальної NOS та ін.), мелатонін пригнічував розвиток ФШ та зменшував тяжкість ШТ через зменшення тривалості й нормалізацію амплітуди потенціалів дії ^[86]. Перелічені ефекти мелатоніну можуть бути потенційно корисними в профілактиці й лікуванні серцевих аритмій при ІРП.

Висновки
За останні роки накопичився великий обсяг даних, які свідчать про наявність у мелатоніну ефектів, що виходять за межі регуляції циркадних ритмів і є потенційно придатними для лікування й профілактики різних патологічних станів людини, у тому числі захворювань системи кровообігу. Зокрема, доведено здатність мелатоніну до антиоксидантного захисту й дезактивації вільних радикалів, а також низку інших ефектів, які можуть бути корисними для стимуляції регенеративних процесів після ІМ, захисту міокарда від ішемічно-реперфузійного пошкодження та для профілактики/лікування серцевих аритмій. Ці дані дають підстави для більш ретельного вивчення кардіопротекторних ефектів мелатоніну, у тому числі в дослідженнях за участю людей.

Література

1. Tobeiha M., Jafari A., Fadaei S. et al. Evidence for the Benefits of Melatonin in Cardiovascular Disease. Front. Cardiovasc. Med. 9:888319. doi: 10.3389/fcvm.2022.888319.
2. Rajani N., Giannakopoulos G., Filippidis F. Job insecurity, financial difficulties and mental health in Europe. Occupational Medicine. 2016;66(8):681–3.
3. Burchakov D., Uspenskaya Y. Antioxidant, anti-inflammatory and sedative effects of melatonin: results of clinical trials. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. 2017;4(2):67-73.
4. Melatonin: prospects for clinical use. Eds. Rapoport SI M.: IMAPRESS, 2012, р. 176.ISBN: 978-5-904356-14-9.
5. Singhana K., Apaijai N., Chattipakorn S. et al. Roles of melatonin and its receptorsin cardiac ischemia — reperfusion injury. Cell Mol Life Sci. 2018;75(22):4125-49.
6. dos Santos G., Rodrigues M., Gonçalves E. et al. Melatonin reduces oxidative stress and cardiovascular changes induced by stanozolol in rats exposed to swimming exercise. Eurasian J Med. 2013;45(3):155.
7. Acuña-Castroviejo D., Escames G., Venegas C. e al. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cell Mol Life Sci. (2014) 71:2997–3025.
8. Zawilska J., Skene D., Arendt J. Physiology and pharmacology of melatonin in relation to biological rhythms. Pharmacol Rep. (2009) 61:383–10.
9. Reiter R., Tan D., Galano A. Melatonin: exceeding expectations. Physiology. (2014) doi: 10.1152/physiol.00011.2014
10. Hardeland R., Cardinali D., Srinivasan V. et al. Melatonin—A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. (2011) 93:350–84.
11. Jiki Z., Lecour S., Nduhirabandi F. Cardiovascular benefits of dietary melatonin: a myth or a reality? Front Physiol. (2018) 9:528.
12. Baker J., Kimpinski K. Role of melatonin in blood pressure regulation: an adjunct anti-hypertensive agent. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2018) 45:755–66.
13. Zhang M., Lin J., Wang S. et al. Melatonin protects against diabetic cardiomyopathy through Mst1/Sirt3 signaling. J Pineal Res. (2017) 63:e12418.
14. Maarman G., Blackhurst D., Thienemann F. et al. Melatonin as a preventive and curative therapy against pulmonary hypertension. J Pineal Res. (2015) 59:343–53.
15. Nduhirabandi F., du Toit E., Lochner A. Melatonin and the metabolic syndrome: a tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta Physiol. (2012)
    205:209–23.
16. Hardeland R., Cardinali D., Srinivasan V. et al. Melatonin—A pleiotropic, orchestrating regulator molecule. Prog Neurobiol. (2011) 93:350–84.
17. Paulis L., Simko F., Laudon M. Cardiovascular effects of melatonin receptor agonists. Expert Opin Investig Drugs. (2012) 21:1661–78.
18. Arendt J. Melatonin and human rhythms. Chronobiol Int. (2006) 23:21–37.
19. Zhao D., Yu Y., Shen Y. et al. Melatonin synthesis and function: evolutionary history in animals and plants. Front Endocrinol. (2019) 10:249.
20. Amaral F., Cipolla-Neto J. A brief review about melatonin, a pineal hormone. Arch Endocrinol Metab. (2018) 62:472–9.
21. Tan D., Manchester L., Terron M. et al. One molecule, many derivatives: a never-end-ing interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res. (2007) 42:28–42.
22. Guerrero J., Reiter R. Melatonin-immune system relationships. Curr Top Med Chem. (2002) 2:167–79.
23. Withyachumnarnkul B., Nonaka K., Santana C. et al. Interferon-gamma modulates melatonin production in rat pineal glands in organ culture. J Interferon Res. (1990) 10:403–11.
24. Song J. Pineal gland dysfunction in Alzheimer’s disease: relationship with the immune-pineal axis, sleep disturbance, and neurogenesis.Mol Neurodegener. (2019) 14:28.
25. Jung K., Hong S., Zheng H. et al.Melatonin downregulates nuclear erythroid 2-related factor 2 and nuclear factor-kappaB during prevention of oxidative liver injury in a dimethylnitrosamine model. J Pineal Res. (2009) 47:173–83.
26. Huang S., Cao X., Wei W. Melatonin decreases TLR3-mediated inflammatory factor expression via inhibition of NF-kappa B activation in respiratory syncytial virus-in-fected RAW264.7 macrophages. J Pineal Res. (2008) 45:93–100.
27. Jetten A. Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism. Nucl Recept Signal. (2009) 7:e003.
28. Ivanov I., McKenzie B., Zhou L. et al. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. (2006) 126:1121–33.
    Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration. J Neural Transm. (1981) 52:269–79.
29. Hardeland R., Poeggeler B. Melatonin beyond its classical functions. Open Physiol J. (2008) 1:1–22.
30. Cardinali D., Pagano E., Bernasconi P. et al. Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. Horm Behav. (2013) 63:322–30.
31. Takuma K., Yan S., Stern D. et al. Mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis in Alzheimer’s disease. J Pharmacol Sci. (2005) 97:312–6.
32. O’Collins V., Macleod M., Cox S. et al. Preclinical drug evaluation for combination therapy in acute stroke using systematic review, meta-analysis, and subsequent experimental testing. J Cereb Blood Flow Metab. (2011) 31:962–75.
33. Macleod M., O’Collins T., Horky L. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of melatonin in experimental stroke. J Pineal Res. (2005) 38:35–41.
34. Vandewalle G., Middleton B., Rajaratnam S. et al. Robust circadian rhythm in heart rate and its variability: influence of exogenous melatonin and photoperiod. J Sleep Res. (2007) 16:148–55.
35. Scheer F., Van Montfrans G., van Someren E. et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension. (2004) 43:192–7.
36. Scheer F. Potential use of melatonin as adjunct antihypertensive therapy. Am J Hypertens. (2005) 18 (12 Pt. 1):1619–20.
37. Arendt J., Skene D. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev. (2005) 9:25–39.
38. Rodella L., Favero G., Rossini C. et al. Endothelin-1 as a potential marker of melatonin’s therapeutic effects in smoking-induced vasculopathy. Life Sci. (2010) 87:558–64.
39. Pang C., Xi S., Brown G. et al. 2 [125I] Iodomelatonin binding and interaction with b-adrenergic signaling in chick heart/coronary artery physiology. J Pineal Res. (2002) 32:243–52.
40. Behbahan I., Keating A., Gale R. Bone marrow therapies for chronic heart disease. Stem Cells. (2015) 33:3212–27.
41. Fan PC. Review of enterobiasis in Taiwan and off shore islands. J Microbiol Immunol Infect. (1998) 31:203–10.
42. Liu Z., Wang H., Wang Y. et al. The influence of chitosan hydrogel on stem cell engraftment, survival and homing in the ischemic myocardial microenvironment. Biomaterials. (2012) 33:3093–106.
43. Reiter R., Mayo J., Tan D. et al. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res. (2016) 61:253–78.
44. Zhou L., Chen X., Liu T. et al. Melatonin reverses H2 O2 -induced premature senescence in mesenchymal stemcells via the SIRT1-dependent pathway. J Pineal Res. (2015) 59:190–205.
45. Lee S., Jung Y., Oh S. et al. Melatonin enhances the human mesenchymal stem cells motility via melatonin receptor 2 coupling with Gaq in skin wound healing. J Pineal Res. (2014) 57:393–407.
46. Wang F., Wang Z., Zhang Y. et al. Protective effect of melatonin on bone marrow mesenchymal stem cells against hydrogen peroxide-induced apoptosis in vitro. J Cell Biochem. (2013) 114:2346–55.
47. Lee J., Han Y., Lee S. Potentiation of biological effects of mesenchymal stem cells in ischemic conditions by melatonin via upregulation of cellular prion protein expression. J Pineal Res. (2017) 62:e12385.
48. Mias C., Trouche E., Seguelas M. et al. Ex vivo pretreatment with melatonin improves survival, proangiogenic/mitogenic activity, and efficiency of mesenchymal stem cells injected into ischemic kidney. Stem Cells. (2008) 26:1749–57.
49. Zhu P., Liu J., Shi J. et al. Melatonin protects ADSCs from ROS and enhances their therapeutic potency in a rat model of myocardial infarction. J Cell Mol Med. (2015) 19:2232–43.
50. Gurusamy N., Ray D., Lekli I., Das D. Red wine antioxidant resveratrolmodifi ed cardiac stem cells regenerate infarcted myocardium. J Cell Mol Med. (2010) 14:2235–9.
51. Wang Y., Li C., Cheng K. et al. Activation of liver X receptor improves viability of adipose-derived mesenchymal stem cells to attenuate myocardial ischemia injury through TLR4/NF-kB and Keap-1/Nrf-2 signaling pathways. Antioxid Redox Signal. (2014) 21:2543–57.
52. Han D., Huang W., Li X. et al. Melatonin facilitates adipose-derived mesenchymal stem cells to repair the murine infarcted heart via the SIRT1 signaling pathway. J Pineal Res. (2016) 60:178–92.
53. Jockers R., Delagrange P., Dubocovich M. et al. Update on melatonin receptors: IUPHAR review 20. Br J Pharmacol. (2016) 173:2702–25.
54. Reiter R., Tan D., Manchester L. et al. Medical implications of melatonin: receptor-mediated and receptorindependent actions. Adv Med Sci. (2007) 52:11–28.
55. Dortch-Carnes J., Tosini G. Melatonin receptor agonist-induced reduction of SNP-released nitric oxide and cGMP production in isolated human non-pigmented ciliary epithelial cells. Exp Eye Res. (2013) 107:1–10.
56. Shukla P., Sun C., O’Rourke S. Melatonin inhibits nitric oxide signaling by increasing PDE5 phosphorylation in coronary arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2012)303:H1418–25.
57. Tavukçu H., Sener T., Tinay I. et al. Melatonin and tadalafil treatment improves erectile dysfunction after spinal cord injury in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol. (2014)41:309–16.
58. Tian X., Wang F., Zhang L. et al. Beneficial effects of melatonin on the in vitro maturation of sheep oocytes and its relation to melatonin receptors. Int J Mol Sci. (2017)18:834.
59. Wang J., Hu X., Jiang H. The Nrf-2/ARE-HO-1 axis: an important therapeutic approach for attenuating myocardial ischemia and reperfusion injury-induced cardiac remodeling. Int J Cardiol. (2015) 184:263–4.
60. Yu L., Li S., Tang X. et al. Diallyl trisulfi de ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury by reducing oxidative stress and endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis in type 1 diabetic rats: role of SIRT1 activation. Apoptosis. (2017)22:942–54.
61. Yu L., Di W., Dong X. et al. Melatonin protects diabetic heart against ischemia-reperfusion injury, role of membrane receptor-dependent cGMP-PKG activation. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. (2018) 1864:563–78.
62. Li R., Xin T., Li D. et al. Therapeutic effect of sirtuin 3 on ameliorating nonalcoholic fatty liver disease: the role of the ERKCREB pathway and Bnip3-mediated mitophagy. Redox Biol. (2018) 18:229–43.
63. Ackermann M., Kim Y., Wagner W. et al. Effects of nintedanib on the microvascular architecture in a lung fibrosis model. Angiogenesis. (2017) 20:359–72.
64. Tamura H., Kawamoto M., Sato S. et al. Long-term melatonin treatment delays ovarian aging. J Pineal Res. (2017) 62:e12381.
65. Hambright W., Fonseca R., Chen L. et al. Ablation of ferroptosis regulator glutathione peroxidase 4 in forebrain neurons promotes cognitive impairment and neurodegeneration. Redox Biol. (2017) 12:8–17.
66. Ligeza J., Marona P., Gach N. et al. MCPIP1 contributes to clear cell renal cell carcinomas development. Angiogenesis. (2017) 20:325–40.
67. Gao Y., Xiao X., Zhang C. et al. Melatonin synergizes the chemotherapeutic effect of 5-fluorouracil in colon cancer by suppressing PI3K/AKT and NF-kB/iNOS signaling pathways. J Pineal Res. (2017) 62:e12380.
68. Zhou H., Wang S., Hu S. et al. ER-Mitochondria microdomains in cardiac ischemia-reperfusion injury: a fresh perspective. Front Physiol. (2018) 9:755.
69. Ramjee V., Li D., Manderfi eld L. et al. Epicardial YAP/TAZ orchestrate an immunosuppressive response following myocardial infarction. J Clin Invest. (2017) 127:899911.
70. Matsuda T., Zhai P., Sciarretta S. et al. NF2 activates hippo signaling and promotes ischemia/reperfusion injury in the heart. Circ Res. (2016) 119:596–606.
71. Ma S., Dong Z. Melatonin attenuates cardiac reperfusion stress by improving OPA1-related mitochondrial fusion in a yap-hippo pathway-dependent manner. J Cardiovasc Pharmacol. (2019)73:27–39.
72. Lan H., Su Y., Liu Y. et al. Melatonin protects circulatory death heart from ischemia/reperfusion injury via the JAK2/STAT3 signalling pathway. Life Sci. (2019) 228:3546.
73. Anzell A., Maizy R., Przyklenk K., Sanderson T. Mitochondrial quality control and disease: insights into ischemia-reperfusion injury. Mol Neurobiol. (2018) 55:254764.
74. Carreira R., Lee Y., Ghochani M. et al. Cyclophilin D is required for mitochondrial removal by autophagy in cardiac cells. Autophagy. (2010) 6:462–72.
75. Kane L., Lazarou M., Fogel A. et al. PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity. J Cell Biol. (2014) 205:143–53.
76. Saito T., Nah J., Oka S. et al. An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. J Clin Invest. (2019) 129:802–19.
77. Dube K., Dhanabalan K., Salie R. et al. Melatonin has profound effects on mitochondrial dynamics in myocardial ischaemia/reperfusion. Heliyon. (2019) 5:e02659.
78. Zhou H., Li D., Zhu P. et al. Inhibitory effect of melatonin on necroptosis via repressing the Ripk3-PGAM5-CypD-mPTP pathway attenuates cardiac microvascular ischemia-reperfusion injury. J Pineal Res. (2018) 65:e12503
79. Yeung H., Hung M., Fung M. Melatonin ameliorates calcium homeostasis in myocardial and ischemia-reperfusion injury in chronically hypoxic rats. J Pineal Res. (2008)45:373–82.
80. Hu S., Zhu P., Zhou H. et al. Melatonin-Induced protective effects on cardiomyocytes against reperfusion injury partly through modulation of IP3R and SERCA2a via activation of ERK1. Arq Bras Cardiol. (2018) 110:44–51.
81. Liu M., Liu H., Dudley S. Reactive oxygen species originating from mitochondria regulate the cardiac sodiumchannel. Circ Res. (2010) 107:967–74.
82. Benova T., Viczenczova C., Radosinska J. et al. Melatonin attenuates hypertension-related proarrhythmic myocardial maladaptation of connexin-43 and propensity of the heart to lethal arrhythmias. Can J Physiol Pharmacol. (2013) 91:633–9.
83. Sedova K., Bernikova O., Cuprova J. t al. Association between antiarrhythmic, electrophysiological, and antioxidative effects of melatonin in ischemia/reperfusion. Int J Mol Sci. (2019) 20:6331.
84. Diez E., Prados L., Carrión A. et al. A novel electrophysiologic effect of melatonin on ischemia/reperfusioninduced arrhythmias in isolated rat hearts. J Pineal Res. (2009)46:155–60.
85. Diez E., Renna N., Prado N. et al. Melatonin, given at the time of reperfusion, prevents ventricular arrhythmias in isolated hearts from fructose-fed rats and spontaneously hypertensive rats. J Pineal Res. (2013) 55:166–73.
86. Prado N., Egan Benová T., Diez E. et al. Melatonin receptor activation protects against low potassium-induced ventricular fibrillation by preserving action potentials and connexin-43 topology in isolated rat hearts. J Pineal Res. (2019) 67:e12605.
    
    Автор огляду Віктор Мицьо